五代将軍の徳川綱吉は、現在の神田錦町・一ツ橋一帯に大寺院「筑波山護持院元禄寺」を建立したが、1717（享保2）年の大火で焼失、跡地は火除地として広大な空地「護持院ヶ原」となった。
幕末期のペリー来航以後、幕府は洋学を研究する必要に迫られ研究機関を設置、数度の移転・改称を経て1862（文久2）年、「護持院ヶ原」に「洋書調所（しらべしょ）」が設けられ、翌年「開成所」、1869（明治2）年に「大学南校」となった。さらに1873（明治6）年に「開成学校」、翌年「東京開成学校」と改められたのち、1877（明治10）年、「東京大学」が創立された。法理文3学部は1885（明治18）年に本郷に移転するまで、ここに校舎があった。
「東京外国語大学」の前身、「東京外国語学校（旧）」は1873（明治6）年に「開成学校」の語学課程などを母体として、その敷地内の一ツ橋に建学された。一方、「一橋大学」の前身である私塾の「商法講習所」は1875（明治8）年、現在の中央区銀座に開設、1884（明治17）年に「東京商業学校（旧）」へ改称していた。両校は、1885（明治18）年に合併し「東京商業学校（新）」（校地は一ツ橋）、1887（明治20）年に「高等商業学校」となった。その後、語学課程は1897（明治30）年に「附属外国語学校」となり、1899（明治32）年に「東京外国語学校（新）」に改称し独立。校地は錦町三丁目に設けられたが、その後、大火・震災での被災などにより数度の移転を経て、1940（昭和15）年に現・北区へ移転。1944（昭和19）年に「東京外事専門学校」と改称、1949（昭和24）年に「東京外国語大学」となった。「高等商業学校」は1902（明治35）年に「東京高等商業学校」、1920（大正9）年に「東京商科大学」となった（その後はこちらを参照）。
明治10年代には近代法の制定に伴い法曹（法律家）の養成が求められるようになり、のちに「五大法律学校」と呼ばれる法律学校も相次いで設立された。「五大法律学校」のうち、神田区内には「東京法学社」（1880（明治13）年設立、翌年「東京法学校」へ改称、現「法政大学」）、「専修学校」（1880（明治13）年設立、現「専修大学」）、「英吉利（イギリス）法律学校」（1885（明治18）年設立、現「中央大学」）が誕生、「明治法律学校」（現「明治大学」）も1886（明治19）年に駿河台南甲賀町へ移転してきた。このほかにも、1887（明治20）年に「共立女子職業学校」（現「共立女子大学」）が一ツ橋へ移転（開校は前年）、1896（明治29）年に「日本法律学校」（現「日本大学」）が三崎町へ移転、1907（明治40）年「電機学校」（現「東京電機大学」）が開校するなど、神田区内には、明治期以降多くの学校が立地するようになり、日本有数の学生街が誕生した。
